LymeNet Nederland

Informatie over de ziekte van Lyme
Home Informatie  

Waar blijft de definitieve CBO richtlijn 2012?

Medische onderwerpen die betrekking hebben op de ziekte van Lyme, maar die niet passen bij "Wetenschap", met vragen, informatie en discussie over bijv. preventie, symptomen, diagnose en behandeling.

Waar blijft de definitieve CBO richtlijn 2012?

Berichtdoor WillemT » di 19 jun 2012 21:06

Om bovenstaande vraag toe te lichten heb ik een vertaling geproduceerd van enkele teksten (goed voor het onderhoud van mijn Engels) aangevuld met een klein stukje persoonlijk commentaar.
In een ouder topic heeft Martijn een samenvatting van een artikel geplaatst “The challenge of Lyme disaease: tired of the Lyme wars.” dat is verschenen in The Netherlands Journal of Medicine (maart 2001 vol. 69 nr. 3 98-100) . De eerste auteur van dit artikel is B. J. Kullberg, de initiatiefnemer en eindverantwoordelijke voor het Nijmeegse PLEASE onderzoek. In dit artikel bepleiten Kullberg et al te erkennen dat er zoiets bestaat als “chronische ziekte van Lyme”. Dit artikel was een reactie op een eerder stuk van Coumou et al getiteld “Tired of Lyme borreliosis”.
Daarna is een zeer kritische reactie op dit artikel gepubliceerd van resp. Klempner et al: “Lyme borreliosis: the challenge of accuracy”. Bovendien verscheen een reactie van Brandenburg et al specifiek over het serologisch onderzoek waarop Kullberg zich baseert. De belangrijkste passages uit het artikel van Kullberg heb ik vertaald, evenals de twee reacties.
Deze publicaties spelen mijns inziens een belangrijke rol bij het verschijnen van de definitieve versie van de CBO richtlijn.

De belangrijkste passages uit het artikel van Kullberg, Berende en van der Meer heb ik hier onder weergegeven.
Over langdurige behandeling met antibiotica:

Of een lange termijnbehandeling gunstig zou zijn voor niet verklaarde symptomen na een standaardbehandeling voor de ziekte van Lyme is momenteel onbekend. De gerandomiseerde studies (9, 10) werden voortijdig afgebroken als gevolg van te langzame aanmelding en ze werden slechts gedeeltelijk gepubliceerd: bijv. werd in het Klempner onderzoek nagelaten het succespercentage te rapporteren behorende bij het geplande aantal deelnemers (“the primary endpoint of success in the intent-to-treat population”), maar er werd slechts gerapporteerd over evalueerbare kleine subgroepen van 22 tot 35 patiënten.
Omdat deze studies geen significante verschillen opleverden tussen de behandelde groepen, kunnen ze niet uitsluiten dat er een effect van langdurige behandeling met antibiotica optreedt, als gevolg van onvoldoende statische power en het het niet kunnen rapporteren over de geplande eindpunten, zoals aanhoudende vermoeidheid, cognitief functioneren of falen van de behandeling bij specifieke patiëntengroepen met een vermeende persistente infectie.

Over serologische testen onder meer het volgende:

Serogische testen voor B burgdorferi kregen te veel nadruk zowel van de zijde van patiënten als van artsen. Zijn deze testen van abonimabele kwaliteit en zijn er betere testen in het buitenland beschikbaar, zoals in de lekenpers wordt gesuggereerd? Zeker niet, maar er is geen reden om te verbergen dat de serologische diagnose van de ziekte van Lyme zijn beperkingen heeft.
Zoals aangetoond in een recent onderzoek in Nederland zijn de prestatie van serologische testkits onvoldoende. In dat onderzoek werden acht commercieel verkrijgbare ELISAs en vijf immunoblots vergeleken. De testkits vertoonden een sterk uiteenlopende sensitiviteit en specificiteit en zeer weinig overeenstemming. ELISAs waren positief in 34 tot 59% van patiënten met de verdenking op de ziekte van Lyme. Opmerkelijk was dat er zeer weinig overeenstemming was tussen de immunoblots en hun zeer uiteenlopende sensitiviteit en specificiteit, wat de veel aangeprezen twee-staps testmethode meer discutabel maakt.
Bijvoorbeeld: met een specifieke ELISA-immunoblot combinatie kon slechts 53% van positieve ELISAs van patiënten met de verdenking ziekte van Lyme worden bevestigd, terwijl een andere immunoblot 100% van de ELISAs bevestigde (15). Deze uitkomsten onderstrepen dat het resultaat van serologische teste in hoge mate afhankelijk is van de gekozen commerciële testkit; daarom moet de stelling van Coumou et al dat serologische testen een sensitiviteit van 100% hebben voor de meeste manifestaties van de ziekte gerelativeerd worden.

Over het gebruik van de term “post lyme disease syndroom”:

De benaming “post Lyme syndroom” (PLDS) voor de klachten van dergelijke patiënten suggereert, zonder voorafgaand onderzoek, dat er vanuit gegaan kan worden dat de behandeling succesvol en genezend is geweest, terwijl dit uitsluiten betrekking heeft op de standaardbehandeling van ongecompliceerde gevallen. De aanduiding PLDS (post = na) suggereert ook dat de ziekte is genezen, waarbij op voorhand een terugval of persisterende infectie wordt uitgesloten. Hoewel persisterende infectie hoogst onwaarschijnlijk is bij veel patienten, verhindert het gebruik van een bedrieglijke term een wetenschappelijke en evidence-based benadering.

Referenties:
9. Klempner MS, Hu LT, Evans J, Scmid CH. Johnson GM, Trevino RP, et al. Two controlled trials of antibiotic treatment in patients with persistent symptoms and a history of Lyme disease.
10. Cameron D. Severity of Lyme disease with persistent symptoms. Insights from a double-blind placebo-controlled clinical trial. Minerva Med 2008;99:489-96
15. Ang CW, Notermans DW, Hommes M, Simoons-Smit AM, Herremans T. Large differences between test strategies for the detection of anti-Borrelia antibodies are revealed by compring eight ELISAs and five immunoblots. Eur J Clin Microbiol Ifect Dis. 2011: published online 29-01-2011


De reactie van :

De reactie van Klempner, Halperin, Baker, Shapiro, Oçonnell, Fingerle en Wormser

"De uitdaging van de ziekte van Lyme: moe van de Lyme oorlogen”, een recent redactioneel artikel van Kullberg et al in “The Netherlands Journal of Medicine” (1) wordt gepresenteerd als een pleidooi voor evenwicht en redelijkheid in de voortgaande “oorlogen” betreffende deze infectieziekte.
Dit redactionele artikel is gedeeltelijk in tegenspraak met een overzichtsartikel over Lyme borreliose in dezelfde uitgave (2) dat ingaat op de herziening van de Nederlandse CBO richtlijn voor de behandeling van de ziekte van Lyme uit 2004, zoals die ontwikkeld is in samenwerking met een ondersteuningsgroep uit Nederland en die naar verwachting eind 2011 gepubliceerd zal worden.

Iedereen kan het eens zijn met Kullberg et al (1) dat het veld zeer gediend zou zijn met een nuchtere en redelijke overweging van het bewijs en dat artsen zorgvuldig moeten luisteren, redelijke conclusies trekken op basis van bewijs en vervolgens een passende behandeling aanbevelen.
Helaas bevat dit artikel een aantal stellingen die niet aan deze maatstaven voldoen.
Kullberg et al (1) gebruiken misleidende dubbelzinnigheden bij het naar voren brengen van hun argumenten. De toon wordt gezet door de tweede zin- “of blijvende vermoeidheid, cognitief disfunctioneren en spierpijnen een “echte ziekte” zijn en in verband staan met een persisterende infectie”. Een dergelijke stelling stelt twee verschillende opvattingen tegenover elkaar. Patiënten met zulke symptomen hebben klinisch een belangrijke kwaal en ze hebben een passende behandeling nodig. Echter, één of meer van dergelijke symptomen met een chronisch karakter komen ook voor bij een aanzienlijk deel van volwassen bevolking (meer dan 20%), wat voor het overgrote deel niet verklaard kan worden als gevolg van een chronische infectie; dit wordt geïllustreerd door meerdere studies naar de oorzaak van chronische vermoeidheid (3).
Er is ook bewijs dat een persisterende infectie niet de verklaring is voor gelijksoortige subjectieve symptomen bij patiënten die in het verleden gediagnosticeerd en behandeld zijn voor de ziekte van Lyme (zie hieronder).
Kullberg et al (1) verkondigen ook stellingen die onjuist zijn. Zij beweren dat weinig bekend is over succesvolle behandeling van patienten bij wie de diagnose of het begin van de behandeling tegen infectie met Borrelia burgdorferi sensu lato vertraagd is. Echter, bij de meeste patiënten met Lyme artritis treedt een vertraging in de diagnose op, omdat de gemiddelde tijd tussen het begin van de infectie en de ontwikkeling van deze late klinische manifestatie van de ziekte zes maanden bedraagt (4). Niettemin is het resultaat van de behandeling met antibiotica in het algemeen zeer goed en goed te begrijpen, zoals blijkt uit uitvoerige documentatie in veel klinische rapporten, waarvan de meeste zijn samengevat in de richtlijn van American Infection Diseases Society (IDSA) uit 2006 (5).
Natuurlijk is het zo dat geen enkel geneesmiddel inclusief antibiotica blijvende weefselschade aan gewrichten, zenuwen of huid kan herstellen. Het is aannemelijk dat vroege behandeling de voorkeur heeft boven een vertraagde behandeling, wat blijkt uit het feit dat bij patiënten met erythema migrans, de meest voorkomende uiting van vroege Lyme borreliose, een behandeling met antibiotica er toe leidt dat geen Lyme artritis optreedt.
Kullberg et al (1) stellen het onbekend is of langdurige behandeling van patiënten met onverklaarbare symptomen na een standaard therapie voor Lyme borreliose nuttig is.
Dit is niet waar in Noord Amerika, omdat de gepubliceerde resultaten van vier door de NIH gesubsidieerde placebo-gecontroleerde onderzoeken geen enkel positief resultaat opleverden of een zo bescheiden of dubbelzinnig resultaat, dat dit niet opwoog tegen de risico's van de behandeling (7-10).
Hoewel er meer variatie in de Borrelia soorten in Europa is vergeleken met Noord Amerika, valt niet te verwachten dat deze conclusies in Europa anders zouden zijn, zoals gesuggereerd wordt door de uitkomsten van een Finse studie over langdurig antibioticagebruik (11).
Kullberg et al (1) verwerpen de uitkomsten van de Klempner onderzoeken (7,8), waarbij bleek dat een herbehandeling met 30 dagen intraveneus ceftriaxon (2 g/dag) gevolgd door 60 dagen oraal doxycycline (200 mg/dag) geen verbetering opleverde in vergelijking met een placebo.
Om deze belangrijke uitkomsten weg te redeneren beweren Kullberg et al (1) dat de proeven voortijdig werden afgebroken door vertraging in het toelaten van deelnemers en dat daarbij bovendien onregelmatigheden optraden en zij beweren dat is nagelaten het succespercentage te rapporteren behorende bij het geplande aantal deelnemers (“the primary endpoint of success in the intent-to-treat population”). Beide beweringen zijn niet correct.
De proeven werden afgebroken naar aanleiding van aanbevelingen van een onafhankelijke Data en Veiligheidscommissie, nadat een geplande tussenanalyse van de eerste toegelaten 107 patiënten aangaf dat het hoogst onwaarschijnlijk was (<5%) dat een significant verschil in effectiviteit van de behandeling tussen de groepen zou worden waargenomen bij deelname van de 260 geplande patiënten. In de publicatie van hun resultaten stelden Klempner et al (7) dat expliciet: “Het primaire klinische eindpunt was het deel van de patiënten waarvan de conditie werd gecategoriseerd als, verbeterd, onveranderd en verslechterd op basis van de scores op mentale en fysieke onderdelen van de SF-36 schaal gedurende 180 dagen. Patiënten die zich terugtrokken uit het onderzoek werden ingedeeld in de categorie verslechterde gezondheidstoestand op beide schalen”.
Het was dus specifiek de intent-to-treat analyse die aantoonde dat er geen significante verschillen in de meetresultaten bij de verlengde herbehandeling met antibiotica in vergelijking met de groepen die een placebo behandeling kregen.
Bovendien, en in overeenstemming met deze uitkomsten en misschien nog belangrijker, vonden Klempner et al geen enkel bewijs voor persisterende infectie van B burgdorferi sensu stricto bij patienten met blijvende symptomen na behandeling voor Lyme borreliose. Dit op basis van 700 monsters van 129 patienten die werden onderzocht met kweek en PCR (7, 12). Ze vonden ook geen bewijs voor een coïnfectie door Ixodes scapularis overgebracht met Anaplasma phagocytophilum of Babesia microti als verklaring voor de symptomen (7).
Kullberg et al (1) lieten het vermelden van al deze feiten achterwege in hun artikel, hoewel zij het belang benadrukken van “het ondernemen van reële pogingen om coïnfecties uit te sluiten“.

Kullberg et al (1) suggereren dat serologische testen voor het bepalen van B burgdorferi sensu lato onvoldoende zijn door te verwijzen naar een recente Nederlandse publicatie die niet consistente resultaten voor de verschillende geteste assays (13).
Helaas vertoont deze studie een aantal potentieel significante methodologische zwakheden, waarvan niet de minste is dat de patiënten populatie slecht gedefinieerd is, zoals al door andere Nederlandse onderzoekers is vastgesteld (14).
Wanneer echter het commentaar en de conclusies van Kullberg et al bedoeld zijn om de behoefte te ondersteunen aan diagnostische testen, die voorafgaande aan routinematig gebruik in de patiëntenzorg, zorgvuldig gevalideerd zijn, dan stemmen wij daar volledig mee in.
Het gebruik van goed gevalideerde testen, in samenhang met de bepaling van a-priori en a-posteriori waarschijnlijkheid, is uiterst belangrijk bij de serologische diagnose van de meeste klinische manifestaties van Lyme borreliose anders dan erythema migrans, in zowel de Verenigde Staten als in Europa (15).

Ten slotte: Kullberg et al (1) beschouwen het gebruik van de term “post Lyme syndroom” als “misleidend”, een ongebruikelijke, zo niet ongepaste woordkeuze in een medisch tijdschrift.
De term “post-Lyme syndroom”, waarvoor een gepubliceerde definitie bestaat (5) wordt overal gebruikt in de medische literatuur en in internationale richtlijnen en is in het algemeen bedoeld als het omschrijven van deze specifieke kwaal, zonder veronderstellingen over oorzaken ervan.
In tegenstelling hiermee is de term “chronische ziekte van Lyme” ( die duidelijk onderscheiden moet worden van late manifestaties van Lyme borreliose, zoals acrodermatitis of late neuroborreliose) niet gedefinieerd, hij betekent zeer verschillende dingen voor verschillende mensen en hij is gebaseerd op de aanname van een persisterende infectie waarvoor geen geldig wetenschappelijk bewijs is in deze groep patiënten (7, 10, 12). De definitie van het post-Lyme syndroom is ontwikkeld om een raamwerk te hebben voor toekomstig onderzoek en om de diagnostische dubbelzinnigheid bij patiëntenpopulaties in onderzoeken te voorkomen.
Bewijs dat iemand op enig moment een B burgdorferi infectie heeft gehad is een absolute voorwaarde voor de definitie van het post Lyme syndroom (5).
Een dergelijk vanzelfsprekend, verstandig uitgangspunt verschilt sterk van het uitgangspunt voor “chronische ziekte van Lyme” dat veel zorgverleners hanteren die voorstanders van deze term zijn.
Het is inderdaad zo dat voor de meerderheid van de patiënten in de Verenigde Staten die met onbepaalde antibioticakuren zijn behandeld voor de “chronische ziekte van Lyme” geen geldig bewijs bestond dat zij ooit een infectie met B burgdorferi sensu strico gehad hadden (17, 18).
Ziekte van Lyme activisten in de Verenigde Staten maken bezwaar tegen de term “post Lyme syndroom” omdat zij geloven dat deze term de boodschap inhoudt dat er geen actieve infectie aanwezig is voor de verklaring van de aanhoudende klachten.
In werkelijkheid is er het microbiologische en klinische bewijs verzameld door Klempner et al (7, 8, 12) en bevestigd door andere onderzoekers (10, 20) en niet de term, die een dergelijke conclusie rechtvaardigt.

Referenties.

1. Kullberg BJ, Berende A, van der Meer JWM. The challenge of Lyme disease: tired of the Lyme wars. Neth J Med. 2011;69:98-100.
2. Coumou J, van der Poll T, Speelman P, Hovius JWR. Tired of Lyme borreliosis. Lyme borreliosis in the Netherlands. Neth J Med.2011;69:101-11.
3. Simmons G, Glynn SA, Komaroff AL, Mikovits JA, Tobler LH, Hackett J Jr., et al. Failure to confirm XMRV/MLVs in the blood of patients with chronic fatigue syndrome: a multi-laboratory study. Science 2011 Sept 22 [EPub ahead of print].
4. Steere AC, Schoen RT, Taylor E. The clinical evaluation of Lyme arthritis.Ann Intern Med. 1987;107:725-31.
5. Wormser GP, Dattwyler RJ, Shapiro ED, et al. The clinical assessment, treatment, and prevention of Lyme disease, human granulocytic anaplasmosis, and babesiosis: Clinical practice guidelines by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2006;43:1089-134.
6. Wormser GP, O’Connell S. Treatment of infection caused by Borrelia burgdorferi sensu lato. Expert Rev Anti-Infective Ther. 2011;9:245-60.
7. Klempner MS, Hu LT, Evans J, et al. Two controlled trials of antibiotic treatment in patients with persistent symptoms and a history of Lyme disease. N Engl J Med. 2001;345:85-92.
8. Kaplan RF, Trevino RP, Johnson GP, et al. Cognitive function in post-treatment Lyme disease. Do additional antibiotics help? Neurology.2003;60:1916-22.
9. Krupp LB, Hyman LG, Grimson R, et al. Study and treatment of post Lyme disease (Stop-LD). A randomized double-masked clinical trial. Neurology. 2003; 60:1923-30.
10. Fallon BA, Keilp JG, Corbera KM, Petkova E, Britton CB, Dwyer E, et al. A randomized, placebo-controlled trial of repeated IV antibiotic therapy for Lyme encephalopathy. Neurology. 2008;70(13):992-1003.
11. Oksi J, Nikoskelainen J, Hiekkanen H, et al. Duration of antibiotic treatment in disseminated Lyme borreliosis: a double-blind, randomized, placebo-controlled, multicenter clinical study. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2007;26:571-81.
12. Klempner MS. Controlled trials of antibiotic treatment in patients with post-treatment chronic Lyme disease. Vector Borne Zoonotic Dis. 2002;2:255-63.
13. Ang CW, Notermans DW, Hommes M, Simoons-Smit AM, Herremans T. Large differences between test strategies for the detection of anti-Borrelia antibodies are revealed by comparing eight ELISAs and five immunoblots. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2011;30:1027-32.
14. Brandenburg AH, van Dam AP, Schellekens J. Problems in comparing test strategies for detection of anti-Borrelia antibodies. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2011;30:1033-4.
15. Stanek G, Wormser GP, Gray J, Strle F. Lyme borreliosis. Lancet. 2011 Sept 6 [Epub ahead of print].
16. Stanek G, Fingerle V, Hunfeld KP, Jaulhac B, Kaiser R, Krause A, et al. Lyme borreliosis: clinical case definitions for diagnosis and management in Europe. Clin Microbiol Infect. 2011;17:69-79.
17. Feder HM, Johnson BJ, O’Connell S, Shapiro ED, Steere AC, Wormser GP, et al. A critical appraisal of ‘chronic Lyme disease’. N Engl J Med. 2007;357:1422-30.
18. Hassett AL, Radvanski DC, Buyske S, et al. Role of psychiatric comorbidity in chronic Lyme disease. Arthritis Rheum. 2008;59:1742-9.
19. Auwaerter PG, Bakken JS, Dattwyler RJ, Dumler JS, Halperin JJ, McSweegan E, et al. Lancet Infect Dis. 2011;11:713-9.
20.Marques AR, Stock F, Gill V. Evaluation of a new culture medium for Borrelia burgdorferi. J Clin Microbiol. 2000;38:4239-41.


Over de kwaliteit van de serologische testen is een interessante reactie gekomen Brandenburg et al waarin de auteurs (allen medisch-microbioloog) constateren dat het onderzoek van Ang et al, waarnaar Kullberg et al verwijzen, van slechte kwaliteit is. De klinische documentatie van de sera in die studie was dermate summier dat geen conclusies konden worden getrokken over de kwaliteit van de ene versus de andere assay en ook niet over de gevoeligheid van serodiagnostiek van de ziekte van Lyme in het algemeen.

De reactie van Brandenburg, van Dam en Schellekens:

Wij lazen met belangstelling het artikel van Ang et al (1) waarin verschillende test strategieën voor anti-Borrelia antilichamen worden vergeleken, waarbij acht ELISAs en vijf verschillende immunoblots werden gebruikt. De vele tegenstrijdigheden die gevonden zijn bij dit onderzoek roept de vraag op wat de zin is van Borrelia serologie en waarom laboratoria überhaupt nog serologische testen op Borrelia doen. Echter gelet op de opzet van deze studie was de uitkomst voorspelbaar. Het belangrijkst is dat informatie over de kwaliteit en de diagnostische waarde van de individuele antilichamen testkits ontbreekt.
Sera van patienten met de verdenking van de ziekte van Lyme werden in dit onderzoek gebruikt als mogelijke positieven. In de publicatie wordt echter niet aangegeven welk deel van deze sera afkomstig is met echte infecties op grond van klinische maatstaven. Er wordt ook geen informatie gegeven of monsters afkomstig zijn van patiënten met een vermoedelijke vroege of late infectie.
Bij patienten met de vroege ziekte van Lyme kan de immuunrespons nog afwezig of in zijn vroege dynamische fase zijn. In dergelijke sera is de kans op het vinden van tegenstrijdigheden in testresultaten tussen testen waarbij verschillende antigen worden gebruikt, veel groter dan in sera
van patiënten met de late ziekte met een volledig ontwikkelde immuunrespons tegen een breed spectrum van antigenen. Bovendien kan, afhankelijk van de strengheid van de interpretatie criteria voor immunoblot, in dergelijke “vroege” sera de sensitiviteit van ELISA groter zijn dan de sensitiviteit van immunoblot als gevolg van het smallere antigeen-spectrum van de vroege immuunrespons.
Het is onduidelijk hoe “grensgevallen” worden beoordeeld door Ang et al. Als deze grensgevallen worden meegerekend bij de positieven, kunnen meer tegenstrijdigheden tussen de testkits verwacht worden.
In ELISAs, in het bijzonder degenen met whole-cell antigenen, zijn vals-positieve uitkomsten vaak voorkomend, in het bijzonder bij IgM testen (2,3). Het wordt aangeraden IgM resultaten uitsluitend te gebruiken bij een vroege Borrelia infectie en niet bij late infectie (4). In dit onderzoek zijn bij de analyse van de uitkomsten de IgG en IgM componenten samen genomen, daarom kunnen meer aspecifieke uitkomsten (wegens alleen IgM) verwacht worden.
Ang et al. laten zien dat een aantal sera reageren in bepaalde immunoblots, maar niet in geen van de ELISAs: betekent dit dat in dit geval een gebrek aan sensitiviteit van de ELISA of ontbreekt het sommige van IgG of IgM immunoblots aan specificiteit? Een conclusie valt niet te trekken door gebrek aan klinische gegevens van de betrokken patiënten.
De auteurs concluderen dat de commerciële testkits die gebruikt zijn een zeer uiteenlopende sensitiviteit en specificiteit vertonen. Uit dit onderzoek kan echter niet worden geconcludeerd of de tegenstrijdigheden het resultaat zijn van te lage sensitiviteit of te lage specificiteit van de testen en ook niet welke test of testvolgorde tot het beste resultaat leidt bij de routinematige klinische praktijk. Zijn alle testen slecht? Of zijn sommigen goed en anderen slecht? Het correleren van goede met slechte testresultaten leidt tot lage kappa waarden.

Wij zijn van mening dat bij het onderzoeken welke commerciële test het meest geschikt is voor gebruik als screening test of als conformatie test, het absoluut noodzakelijk is deze testen te valideren door gebruik te maken van klinisch goed gedefinieerde patiënten, met klassieke symptomen van de ziekte van Lyme, de IgM en IgG afzonderlijk te evalueren en het interpreteren van de testen te doen in relatie met de manifestatie van de ziekte van Lyme en de duur van de ziekte op het tijdstip van de monstername.

Referenties.

1. Ang CW, Notermans DW, Hommes M, Simoons-Smit AM, Herremans T. (2011)Large differences between test strategies for detection of anti-Borrelia antibodies are reveaqled by comparing eight ELISAs and five immunoblots. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2011;30:1027-32.
2. Bunikis J, Barbour AG, (2002) Laboratory testing for supected Lyme disease. Medical Clinics of North America 86(2) 11-40
3. Wilske B. (2002) Microbiological diagnosis in Lyme Borreliosis. Int J Med Microbiol 291(S33): 114-119
4. Wilske B. (2002) Fingerle V, Schulte-Spechtel U, (2007) Microbiological and serological diagnosis in Lyme Borreliosis. FEMS Immunol Med Microbiol. 49(1):13-21


Enkele persoonlijke aanvullingen zou ik ook nog willen geven.
Zoals Klempner zeer terecht vaststelt moet het uitgangspunt zijn dat een patiënt die deelneemt aan dubbelblind onderzoek naar het post-Lyme syndroom (of zo u wilt “chronische Lyme”) op enig voorafgaand moment een infectie met Borrelia moet hebben gehad. Dit is een volstrekt logische eis.
Ook is het voor het onderzoek noodzakelijk dat deze vroegere infectie goed is gedocumenteerd m.a.w. een arts moet de diagnose Lyme borreliose gesteld hebben. (Het spreekt m.i. vanzelf dat die arts dan ook een (standaard) therapie met antibiotica heeft toegepast).
Alleen langs deze weg kan een voldoende homogene patiëntengroep worden verkregen, dit is een dwingende voorwaarde voor het opzetten van een dubbelblind-placebo gecontroleerd onderzoek. In de tot heden uitgevoerde onderzoeken (Klempner, Fallon, Krupp, Oksi) zijn deze toelatingscriteria dan ook in acht genomen, als hieraan niet wordt voldaan is elke uitkomst bij voorbaat dubieus.
Kullberg et al zijn bezig het PLEASE project uit te voeren. Uit de door hen geformuleerde toelatings-criteria blijkt niet ondubbelzinnig dat bovenstaande uitgangspunten ook door hen zorgvuldig worden gevolgd. Het rekruteren van patiënten blijkt namelijk niet eenvoudig te zijn. Zo werden door Fallon voor deelname aan onderzoek 3368 patiënten gescreend, waarvan slechts 37 patiënten konden worden toegelaten.

De concept CBO richtlijn 2011 bevat enkele interessante passages die ook samenhangen met de hierboven geuite kritiek. De (mede) auteurs van de bovenstaande publicaties, Kullberg, Brandenburg en Schellekens maakten deel uit van de werkgroep die de richtlijn samenstelde.
De werkgroep schrijft over langdurig antibiotica gebruik (blz111):
Genoemd als argumenten om een aanbeveling te formuleren waarin behandeling met antibiotica wordt afgeraden zijn het ontbreken van bewijs voor effectiviteit, het ontbreken van bewijs dat de klachten door een actieve infectie worden veroorzaakt, de nadelen van ruimhartig gebruik van antibiotica in de zin van bijwerkingen en ontwikkeling van resistentie en het belemmeren van onderzoek naar de beste behandeling voor de klachten. Overwegende dat het ontbreken van bewijs voor effectiviteit niet hetzelfde is als dat er bewezen is dat behandeling niet effectief is, heeft de werkgroep niet gekozen voor het onder alle omstandigheden afraden van antibiotische behandeling.

Als opmerking staat vermeldt:

. Dr.J. F. P. Schellekens tekent hierbij aan dat naar zijn oordeel uit het onderzoek moet worden geconcludeerd dat antibiotische behandeling van deze patiënten niet effectief is en dat daarom de werkgroep zou moeten adviseren geen antibiotische behandeling te geven.


De stelling dat langdurige behandeling met antibiotica niet effectief is, is gebaseerd op onderzoek van redelijke kwaliteit. Deze stelling is dus juist voor zover de huidige kennis reikt.
Aan degenen die van mening zijn dat de stelling onjuist is de taak deze te falsificeren dwz. door middel van kwalitatief goed onderzoek aan te tonen dat langdurige behandeling wel effectief is.
Schellekens heeft het, voor mij vanzelfsprekend, daarom bij het rechte eind.
Er zijn overigens verder alleen maar nadelen verbonden aan langdurige behandeling.
Ook interessant zijn de volgende passages over serologie:

Bij vroege gedissemineerde lymeziekte met een ziekteduur van > 8 weken of late lymeziekte is de sensitiviteit van serologie (IgG) > 98%, waardoor afwezigheid van antistoffen in het bloed de diagnose onwaarschijnlijk maakt.
C Hansen 1989, 1991, 1992, Wilske 1993, Goettner 2005, Bacon 2003,
Steere 2008

Hierbij wordt vermeldt:
De Nederlandse Vereniging van Lymepatienten (NVLP) tekent hierbij aan dat naar haar oordeel de sensitiviteit lager is omdat in de geciteerde onderzoeken alleen patiënten zijn meegenomen die een voor lymeziekte klassiek ziektebeeld hadden. Volgens de NVLP zijn er veel patiënten die niet aan die criteria voldoen maar wel lymeziekte hebben. Onder hen zijn juist de patiënten te vinden met negatieve serologie
.
Dit is een zeer merkwaardig, onduidelijk en onvolledig geformuleerd bezwaar, dat vragen oproept. Blijkbaar gebruikt de NVLP een definitie voor lymeziekte die niet aan het “klassieke ziektebeeld” voldoet.
Je vraagt je af hoe de ziekte van Lyme volgens de NVLP dan wel gedefinieerd is en, belangrijker, hoe vervolgens de diagnose ervan met redelijke zekerheid gesteld kan worden. De vertegenwoordigers van de NVLP in de commissie zijn blijkbaar niet in staat antwoorden op deze vragen te formuleren.
Je vraagt je ook af of er onder de leden van NVLP “veel patiënten zijn die niet aan die criteria voldoen” en het is dus feitelijk zeer de vraag is of die leden de ziekte van Lyme hebben (gehad).
Overigens blijkt hier hoezeer de NVLP kritiekloos achter de ILADS opvattingen aanloopt. Ook in de zgn. ILADS richtlijn ontbreken bruikbare criteria voor de (chronische) ziekte van Lyme en dus is een diagnosestelling niet mogelijk en kwalitatief goed onderzoek naar het effect van langdurig antibioticagebruik op basis van deze zgn. richtlijn al helemaal niet.

Tenslotte de hamvragen:
Het uitkomen de definitieve CBO richtlijn 2011 duurt wel erg lang. Wat zou daarvan de oorzaak zijn? Zou het te maken hebben met het feit dat Kullberg, Brandenburg, van Dam en Schellekens deel uit maken van de CBO richtlijncommissie?
Hebben de bestuurlijke conflicten binnen de NVLP (die inhoudelijk onduidelijk zijn) er mee te maken?
WillemT
 
Berichten: 394
Geregistreerd: do 4 okt 2007 18:06

Re: Waar blijft de definitieve CBO richtlijn 2012?

Berichtdoor Marlene » di 19 jun 2012 23:31

Bewijs dat iemand op enig moment een B burgdorferi infectie heeft gehad is een absolute voorwaarde voor de definitie van het post Lyme syndroom (5).


Bewijs dat een arts op enig moment een B burgdorferi infectie kan vaststellen is een absolute voorwaarde voor de definitie van het Godsyndroom.
Marlene
 
Berichten: 761
Geregistreerd: vr 23 maart 2012 16:17

Re: Waar blijft de definitieve CBO richtlijn 2012?

Berichtdoor marcv » wo 20 jun 2012 9:54

:lol:
marcv
 
Berichten: 368
Geregistreerd: vr 12 jun 2009 23:12

Re: Waar blijft de definitieve CBO richtlijn 2012?

Berichtdoor Tulipano » di 25 sep 2012 18:32

Nou Willem, het antwoord op die hamvragen van jou lijkt er zo langzamerhand wel aan te komen.
Je hebt het wel steeds over Kullberg en Co., maar laat ik nou een update vinden op de site van het AMC!
Dit universitair ziekenhuis weet, als je even op hun site gaat kijken, namelijk al te vertellen dat er in de nieuwe richtlijnen voor de behandeling van Lyme zal worden opgenomen dat de PCR test een niet gevalideerd diagnostisch middel is voor het vaststellen van Lyme!
Voor alle duidelijkheid citeer ik:

Sommige laboratoria/instanties bieden testen aan die inferieur of niet gevalideerd zijn, bijvoorbeeld een polymerase ketting reactie (PCR) op urine en/of bloed om DNA van Borrelia burgdorferi sensu lato aan te tonen. De hierop uitgevoerde polymerase ketting reactie (PCR) is echter niet gevalideerd en wordt door experts afgeraden voor microbiologische diagnostiek. Dit zal dan ook zo in de nieuwe nationale richtlijn Lyme borreliose worden verwoord.

Het blijft toch vreemd dat het RIVM de PCR test wel op hun teken gebruikt, vind je niet, Willem? :roll:


P.S. Goed idee van je Willem, om d.m.v. vertalingen je Engels op te vijzelen. Ik overweeg om het boek Lab257 te vertalen :wink:
Tulipano
 
Berichten: 2294
Geregistreerd: di 19 apr 2011 19:52

Re: Waar blijft de definitieve CBO richtlijn 2012?

Berichtdoor JeanneD » wo 26 sep 2012 17:14

Van de website van het AMC
For example, in collaboration with the National Institute of Public Health and the Environment (RIVM) we have recently successfully investigated a new molecular technique to diagnose infection with tick-borne Rickettsiae.

n.v.t. CBO blz 16 In teken uit Ned. veldstudies worden naast Borrelia Burg s.l. ook andere
microorganismen gevonden die voor de mens pathogeen kunnen zijn

Absence of zoonotic Bartonella species in questing ticks: first detection of Bartonella clarridgeiae and Rickettsia felis in cat fleas in the Netherlands.
Tijsse-Klasen E, Fonville M, Gassner F, Nijhof AM, Hovius EK, Jongejan F, Takken W, Reimerink JR, Overgaauw PA, Sprong H.
Source
Laboratory for Zoonoses and Environmental Microbiology, National Institute for Public Health and Environment (RIVM), Bilthoven, The Netherlands.

Deze studie is ook gedaan op Ameland maar in de titel wordt teh Netherlands gebruikt. Who cares???
In 215 lysates R. helvetica was detected n=265 dus 81%

Dus 71% R. helvetica in teken op Ameland

Verder in de CBO blz.17
Van de micro-organismen Ehrlichia, Bartonella en Babesia en Rickettsia is overdracht op de mens of ziekte na een tekenebeet in Nederland niet beschreven Daarom n.v.t.
JeanneD
 
Berichten: 17
Geregistreerd: ma 24 sep 2012 17:11

Re: Waar blijft de definitieve CBO richtlijn 2012?

Berichtdoor bamboe » wo 26 sep 2012 17:21

Ik quote uit de concept-CBO-richtlijnpassage uit het bericht van Jeanne hierboven:

Van de micro-organismen Ehrlichia, Bartonella en Babesia en Rickettsia is overdracht op de mens of ziekte na een tekenebeet in Nederland niet beschreven Daarom n.v.t.


Dus als je het maar niet beschrijft in wetenschappelijk onderzoek, dan is het er niet...
En als je bewust geen registratie bijhoudt als RIVM zijnde viewtopic.php?f=5&t=6680 van aangetroffen gevallen met lyme, babesia enzovoort infecties: dan zijn ze er zogenaamd ook niet.

En dan daarop een CBO-richtlijn baseren: en hoppa: zo groeit de lyme en co-epidemie rustig verder.

Het is belangrijk om te zien hoe
1. bewust banden uit de gangbare western blottest voor lyme worden gehouden waardoor deze onbetrouwbaarder is dan nodig;
2. bewust is besloten door het RIVM tot niet-registratie van gevallen van lyme- en co - zie punt 7 van de ilads-richtlijnen viewtopic.php?f=4&t=6737&p=67043#p67043;
3. bewust voor de cbo wordt uitgegaan van onderzoek dat onvoldoende rekening houdt met o.a. de twee bovenstaande punten.
Laatst bijgewerkt door bamboe op wo 26 sep 2012 18:27, in totaal 1 keer bewerkt.
bamboe
 
Berichten: 3932
Geregistreerd: di 23 dec 2008 4:30

Re: Waar blijft de definitieve CBO richtlijn 2012?

Berichtdoor Tulipano » wo 26 sep 2012 18:07

Ja nou precies Bamboe, en door al dat 'bewust' heb ik weinig of geen vertrouwen in de standaardisatie van diagnostiek waar Minister Schippers het over heeft.

O ja, nog even over het AMC:
Als jullie zin hebben, klik dan even op de onderstaande link. Mogelijk dat in het rijtje veroorzakers van meningitis, Borrelia niet voorkomt?!


http://www.amc.nl/web/Research/Major-pr ... ngitis.htm
Tulipano
 
Berichten: 2294
Geregistreerd: di 19 apr 2011 19:52

Re: Waar blijft de definitieve CBO richtlijn 2012?

Berichtdoor bamboe » wo 26 sep 2012 18:33

Hoi Tulipano, meningitis wordt oa ook veroorzaakt door vaccins met combinaties aan zware metalen die zorgen dat in elk geval virussen (ook vaak gewild en ongewild in vaccins aanwezig) makkelijker doordringen in de bloedbreinbarriere.
Jammer dat ook daarover zo weinig bekend wordt gemaakt en dat daar geen rekening gehouden wordt.

En je hebt gelijk dat als de overheid standaardisatie voorstaat, dat we dan groot kans hebben dat de standaardtest dan gemiddeld nog onbetrouwbaarder is dan de gemiddelde betrouwbaarheid van alle verschillende Western Blottests samen daarvoor nog.

Nogmaals: we vragen om beterschap en de overheid gebruikt onze zorg om het om te buigen naar nog zorgwekkender beleid inzake de ziekte van lyme.
bamboe
 
Berichten: 3932
Geregistreerd: di 23 dec 2008 4:30

Re: Waar blijft de definitieve CBO richtlijn 2012?

Berichtdoor WillemT » do 4 okt 2012 20:47

Tulipano schreef:Nou Willem, het antwoord op die hamvragen van jou lijkt er zo langzamerhand wel aan te komen.
Je hebt het wel steeds over Kullberg en Co., maar laat ik nou een update vinden op de site van het AMC!
Dit universitair ziekenhuis weet, als je even op hun site gaat kijken, namelijk al te vertellen dat er in de nieuwe richtlijnen voor de behandeling van Lyme zal worden opgenomen dat de PCR test een niet gevalideerd diagnostisch middel is voor het vaststellen van Lyme!
Voor alle duidelijkheid citeer ik:

Sommige laboratoria/instanties bieden testen aan die inferieur of niet gevalideerd zijn, bijvoorbeeld een polymerase ketting reactie (PCR) op urine en/of bloed om DNA van Borrelia burgdorferi sensu lato aan te tonen. De hierop uitgevoerde polymerase ketting reactie (PCR) is echter niet gevalideerd en wordt door experts afgeraden voor microbiologische diagnostiek. Dit zal dan ook zo in de nieuwe nationale richtlijn Lyme borreliose worden verwoord.

Het blijft toch vreemd dat het RIVM de PCR test wel op hun teken gebruikt, vind je niet, Willem?


Hieronder een zeer uitvoerige en genuanceerde toelichting op het toepassen van PCR bij de diagnose van Lyme, afkomstig uit de conceptrichtlijn juli 2012.
Ongetwijfeld is de sensitiviteit van PCR bij toepassing op teken onderzocht en het zou mij niet verbazen als die zeer hoog is, gelet op de hoge concentratie aan borrelia bacterieen in het speeksel van de teek. Voor het overige zou ik nauwelijks uitspraken over al het onderstaande durven doen wegens gebrek aan kennis op dit gebied. Ik laat me graag corrigeren als ik het bij het verkeerde eind heb.

3.3 ‘Polymerase chain reaction’ (PCR)
Hoewel ‘polymerase chain reaction’ (PCR) theoretisch een zeer sensitieve techniek is voor
de diagnostiek van lymeziekte, zijn de resultaten van klinische studies zeer wisselend. Ook
de opzet van de PCR in de literatuur is zeer wisselend en niet alle studies zijn technisch
even betrouwbaar. In sommige studies wordt de PCR alleen op basis van de grootte van
een DNA-fragment positief uitgeslagen; dit is onvoldoende.
Ook worden soms primersequenties niet gegeven, zodat het voor anderen dan de publicerende onderzoekers niet mogelijk is de resultaten van een bepaalde studie te reproduceren.

3.3.1 Huidbiopten
Bij PCR op huidbiopten bij EM varieert de sensitiviteit van 25 tot 90%, mede afhankelijk van
de gebruikte techniek (van Dam 2001). Bij ACA zijn de gegevens beperkter. In 1991 werd
succesvolle amplificatie van Borrelia-DNA beschreven uit huidbiopten van drie van vier
geteste patiënten met EM (Melchers 1991). Een andere studie beschrijft een 10 sensitiviteit van
75% van een OspA-PCR bij 20 huidbiopten van patiënten met EM en van 63% bij 24
huidbiopten van patiënten met ACA (Rijpkema 1997). In de laatste groep lag de sensitiviteit
van een PCR op een chromosomale sequentie lager. De meest uitgebreide studies zijn
gedaan in Duitsland en Zweden, waar de opbrengst van PCR 60-70% bij een conventionele
PCR (von Stedingk 1995) en 80 % was in een nested PCR (Brettschneider 1998, von
Stedingk 1995). Recent onderzoek bevestigt deze hoge sensitiviteit: Cerar et al. (2008)
vinden positieve nested PCR bij 71% en Nowakowski (2001) zelfs 80% met real-time PCR).

3.3.2 Liquor cerebrospinalis
Oudere publicaties, voor 1998, gaven een voorzichtig optimistisch beeld van de waarde van
PCR op liquor cerebrospinalis, waarbij een sensitiviteit tussen de 17 en 100% gevonden
werd (van Dam 2001). Studies geven aan dat een positieve PCR vooral voorkomt bij vroege
neuroborreliose met een ziekteduur die korter is dan twee weken (Luft 1992). In de recente
literatuur (vooral na 2000) zijn een aantal aanvullende publicaties over PCR uit liquor met
goede beschrijving van de gebruikte techniek en een goede controlegroep verschenen. Vier
publicaties beschrijven een lage sensitiviteit van minder dan 10% (Avery 2005, Issakainen
1996, Roux 2007, Schwaiger 2001). Hogere sensitiviteit wordt gevonden in een Sloveense
studie (Cerar 2008): 27% bij 48 patiënten met neuroborreliose (EM in anamnese en
pleiocytose), 20% bij 45 patiënten verdacht van neuroborreliose (EM in anamnese en bij 40
patiënten nog aanwezig, geen pleiocytose). Bij deze studie werd een combinatie van 2
nested PCRs gebruikt, bij 42% van de positieve liquores was slechts een van beide testen
positief. Gooskens et al. (2006) met een real-time PCR een sensitiviteit van 50% (n=10) bij
patiënten met neuroborreliose, één positief resultaat bij 15 patiënten met positieve serologie
en geen pleiocytose. De specificiteit was niet in alle studies 100%, maar week daar niet ver
van af. In een studie (Cerar 2008) hadden 2 patiënten met tick-borne encephalitis een
positieve PCR en in een andere studie was een kind met een aseptische meningitis na een
tekenbeet, maar zonder antistoffen tegen Borrelia burgdorferi s.l. in serum PCR positief.
Niet wordt vermeld of bij dit kind antistoffen in liquor aantoonbaar waren. Gooskens et al.
(2006) vonden geen meerwaarde van PCR boven meting van intrathecale antistoffen. Over
de waarde van PCR na behandeling van neuroborreliose zijn geen goede studies
verschenen.

3.3.3 Synovialevocht en weefsel
Er zijn twee studies beschikbaar betreffende de waarde van PCR op synoviale vocht bij
lyme-artritis, een uit de Verenigde Staten en een uit Duitsland. De Amerikaanse studie,
waarin ‘non-nested’ PCR’s gebruikt werden, gaf een sensitiviteit van 76% aan bij gebruik
van het beste ‘primer’-paar en gaf 88% aan wanneer de totale resultaten van vier
verschillende ‘primer’-paren opgeteld werden (Nocton 1994). In de Duitse studie werden
twee ‘nested’ PCR’s gebruikt, met een sensitiviteit van respectievelijk 46 en 62%, en van
85% bij gecombineerd gebruik (Priem 1997) . De sensitiviteit van PCR op 5 synoviale biopten
is mogelijk hoger dan die op synoviale vocht, het gaat hier echter steeds om zeer kleine
aantallen monsters (Jaulhac 1996, Priem 1998).

3.3.4 Plasma
Inmiddels is ook plasma als uitgangsmateriaal gebruikt. Europese studies zijn van
wisselende kwaliteit m.b.t. beschrijving van patiëntengroep en techniek. Zij hebben met
elkaar gemeen dat nooit een controlegroep is gebruikt, waardoor niets te zeggen is over de
specificiteit van de test.

3.3.5 Urine
Urine is als uitgangsmateriaal gebruikt voor PCR. Hierbij zijn contaminatiecontroles en
specificiteitcontroles (bv hybridisatie of sequencing) absoluut noodzakelijk. Diverse studies
laten bij standaard PCR wel banden op de juiste hoogte zien, die echter bij nadere analyse
geen Borrelia-DNA blijken te zijn.
De meeste studies zijn in Europa gedaan. Er zijn in totaal 5 studies van dezelfde
onderzoeksgroep van Schmidt (1996, 1995) en Aberer (2007) Bergmann 2002, Wagner
2004). Hieruit kan geconcludeerd worden dat:
- PCR-resultaten sterk afhankelijk zijn van de gebruikte extractiemethode (DNAzol is
verreweg superieur);
- afdraaien bij 36000 g een beter resultaat geeft, wat in routinematig werkende
laboratoria niet mogelijk is;
- meer dan 3 maanden bij –80°C bewaren slechter resultaat geeft waarbij niet duidelijk
is of dit vries-dooi of bewaareffect is;
-nested PCR superieur is t.o.v. real-time omdat de laatste methode onvoldoende gevoelig is, wat een probleem is gezien de contaminatie-gevoeligheid van de techniek.
De groep rapporteert bij herhaling (ook in de eerste 2 publicaties waarin nog de slechtere
chelex-extractie gedaan werd) een sensitiviteit van de urine-PCR voor EM van 80-90%. Tot 1 jaar na behandeling van EM kan met de uiteindelijk ontwikkelde optimale test (DNAzol
extractie, gevolgd door 36,000 g afdraaien en een nested PCR), persistentie van uitscheiding Borrelia-DNA gemeten worden in afwezigheid van klachten. Bij presentatie was
78% van de patiënten met EM positief, en na 3, 6 en 12 maanden 32, 20 en 8%. Bij hun
controlegroep van 59 patiënten vonden zij 2 positieven (3%).
Door Rauter et al. (2005) zijn de hierboven beschreven PCR en een andere zelf ontwikkelde
nested PCR vergeleken. Zij laten zien dat de twee testen dezelfde gevoeligheid halen, dat
bewaren bij –20°C niet stoort en dat alkaliseren van de urine of op ijs werken noodzakelijk
is. Het met ultrahoog toerental afdraaien geeft bij hen ook betere analytische sensitiviteit.
Desondanks is het is deze groep niet gelukt om goede resultaten bij patiënten te halen, zij
vinden slechts 1/12 patiënten met EM positief. Hun resultaten zijn in duidelijk contrast met
die van Schmidt en Aberer.
De andere studies dateren meestal van eerdere datum. Met standaard PCR en hybridisatie
werd door Lebech et al. in 1990 een hoge sensitiviteit (90%) voor neuroborreliose 5 gevonden
(Lebech 1992) maar in hun meest recente publicatie vonden zij slechts een sensitiviteit van
17% (Lebech 2000). Maiwald (1995) vond ook 65% sensitiviteit bij een groep patiënten
vooral bestaande uit lyme-artritis.
Met nested PCR en een andere extractiemethode dan DNAzol vindt een andere studie
(Priem 1997) ook een sensitiviteit van 45-80%. Hier worden van één monster twee PCRs
ingezet, waarvan dan minstens één positief moet zijn; bij de meeste in deze studie
beschreven monsters zijn de uitslagen van de verschillende testen op hetzelfde monster
discrepant. De hybridisatie in deze studie is slecht beschreven. Zij beschrijven ook 11
patiënten met positieve serologie en symptomen mogelijk passend bij, maar niet specifiek
voor lymeziekte. Van deze 11 patiënten zijn er 9 positief in de PCR. Van 59
controlemonsters is er geen enkele positief.
De specificiteit van verschillende PCRs was 97%-100% (Aberer 2007, Karch 1994, Maiwald
1995, Priem 1997) wanneer patiënten met andere aandoeningen dan lymeziekte getest
werden. Positieve PCRs werden vaker gevonden bij patiënten met doorgemaakte lymeziekte
na behandeling in afwezigheid van klachten (Aberer 2007, Maiwald 1995). Ook bij 3/13
patiënten met asymptomatische seropositiviteit is een positieve PCR beschreven (Karch
1994).
Er zijn twee studies die een verband suggereren tussen klachten na behandeling of
seropositiviteit met klachten en het positief zijn van de PCR. Schmidt et al (Schmidt 1996)
vinden bij 46% van 15 patiënten met persisterende klachten na EM een positieve PCR en
slechts bij 2% van 47 patiënten met EM zonder persisterende klachten. Dat laatste getal is in
tegenspraak met de latere studie van dezelfde groep (Aberer 2007 waar 20% van de
behandelde EM patiënten zonder klachten nog DNA aantoonbaar had na 6 maanden.
Bovendien geven Schmidt et al. wel aan dat zij 38 urines van hun 15 patiënten met
persisterende klachten getest hebben, maar niet hoeveel urines van de wel op therapie
reagerende patiënten. De Amerikaanse studie van Bayer (1996) laat een zeer hoge
frequentie van positieve PCR zien bij patiënten met persisterende symptomen. De studie
schiet daarin tekort dat niet gekeken is of wel goed op therapie reagerende patiënten ook
persisterend DNA blijven uitscheiden. Daarnaast is de wijze van beschrijven van de
resultaten van de PCR uiterst summier: 3 primerparen, 3 probes, maar in de resultaten is
niet uitgesplitst wat wanneer positief was. Samengevat kenmerken deze studies zich door
interne tegenspraak en slechte methodiek.

3.3.6 Hartbiopten
In een recente studie werd bij 7 (18%) van 39 patiënten met onverklaarde cardiomyopathie
een positieve PCR voor Borrelia burgdorferi s.l. in hartbiopten gevonden (Palacek 2010).
Primers voor de gebruikte PCR zijn niet beschreven, en een positieve uitslag is alleen
gebaseerd op de fragmentgrootte en niet op verdere identificatie van het fragment. De
toegevoegde figuren laten veel vragen open. Een positieve PCR correleert op geen enkele
wijze met een positief signaal in de serologie, in parallel gedaan elektronenmicroscopisch
onderzoek en met ontstekingsreactie in het biopt. De auteur melden verbetering van deze
patiënten na ceftriaxon, maar vermelden het ziektebeloop in de PCR-negatieve patiënten
niet. De studie is daarom van onvoldoende kwaliteit om de rol van lymeziekte en de
diagnostische waarde van PCR-onderzoek op hartbiopten bij chronische cardiomyopathie
vast te stellen.

Conclusies
Niveau 3
In goed gecontroleerde omstandigheden is PCR een goede techniek voor de
diagnostiek van huidmanifestaties en lyme-artritis.
C Van Dam 2001, Nocton 1994, Priem 1998
Niveau 3
In goed gecontroleerde omstandigheden is PCR een hulpmiddel bij de
diagnostiek van neuroborreliose. In de verreweg de meeste situaties is de
bepaling van intrathecale antistofsynthese gevoeliger, en is de PCR niet van
aanvullende waarde.
C Cerar 2008 , Gooskens 2006
Niveau 3
De diagnostische waarde van PCR op bloed, serum en plasma is vooralsnog
onduidelijk.
C Cerar 2008, Cerar 2008
Niveau 3
De sensitiviteit van de urine-PCR wisselt zeer tussen verschillende studies In
research-setting is de specificiteit van de urine PCR 97-100% bij controles
zonder lymeziekte. De PCR is vaker positief bij personen zonder klachten die
antistoffen hebben tegen B. burgdorferi of in het verleden behandeld werden
voor lymeziekte.
C Aberer 2007, Priem 1997, Rauter 2005, Schmidt, Karch 1994, Maiwald
1995
Overige overwegingen
De specificiteit van de PCR in het algemeen is theoretisch vrijwel 100%: Borrelia-DNA komt
niet in normale liquor of in normaal synoviale vocht of weefsel voor, en ook het aantonen van
Borrelia-DNA in een huidlaesie is vrijwel bewijzend voor lymeziekte. In de meeste van
bovenstaande studies is de specificiteit van de PCR dan ook werkelijk 100%; het gaat hier
echter vaak om PCR’s uitgevoerd in zeer goed gecontroleerde omstandigheden. In de
praktijk dient echter altijd in zekere mate rekening gehouden te worden met foutpositieve
PCR’s, ofwel ten gevolge van contaminatie van patiëntenmateriaal met Borrelia-DNA, ofwel
ten gevolge van aspecifieke amplificatie van DNA. Vooral nested PCRs, die het meest
gevoelig zijn, kunnen snel positief worden ten gevolge van contaminatie.
Er zijn geen commerciële testkits beschikbaar in Nederland voor PCR-amplificatie van
Borrelia. De testen die in Nederland gebruikt worden zijn alleen in-house ontwikkelde testen,
die slechts in een zeer beperkt aantal laboratoria uitgevoerd worden. De documentatie en
validatie van deze verschillende testen is niet altijd beschikbaar.
De Nederlandse ervaring met PCR op liquor is dat deze test alleen incidenteel 5 meerwaarde
heeft bij patiënten met een kort bestaande neuroborreliose, waarbij de serologie soms nog
geen respons of een incomplete respons (bv positieve of dubieuze EIA met negatieve blot)
laat zien.

Aanbeveling(en)
Doe een PCR op een huidbiopsie wanneer er op basis van klinische verschijnselen en de
uitslag van het serologisch onderzoek twijfel blijft bestaan over de diagnose lymeziekte van
de huid.
Doe een PCR op synoviale vocht of weefsel wanneer er op basis van klinische
verschijnselen en de uitslag van het serologisch onderzoek twijfel blijft bestaan over de
diagnose lyme-artritis.
Doe een PCR op liquor cerebrospinalis wanneer er op basis van klinische verschijnselen en
de uitslag van het serologisch onderzoek twijfel blijft bestaan over de diagnose
neuroborreliose.
Doe bij verdenking op kort bestaande neuroborreliose (< 6-8 weken) een PCR op liquor
cerebrospinalis wanneer er op basis van klinische verschijnselen, de resultaten van het
liquoronderzoek en de uitslag van het serologisch onderzoek twijfel blijft bestaan over de
diagnose neuroborreliose.
Doe geen PCR-onderzoek op bloed en urine voor de diagnostiek van lymeziekte.

Literatuur
- Aberer, E., A. R. Bergmann, A. M. Derler, and B. Schmidt. 2007. Course of Borrelia burgdorferi
DNA shedding in urine after treatment. Acta Derm. Venereol. 87:39-42.
- Avery, R. A., G. Frank, and S. C. Eppes. 2005. Diagnostic utility of Borrelia burgdorferi
cerebrospinal fluid polymerase chain reaction in children with Lyme meningitis. Pediatr Infect. Dis.
J 24:705-708.
- Bayer, M. E., L. Zhang, and M. H. Bayer. 1996. Borrelia burgdorferi DNA in the urine of treated
patients with chronic Lyme disease symptoms. A PCR study of 97 cases. Infection 24:347-353.
- Bergmann, A. R., B. L. Schmidt, A. M. Derler, and E. Aberer. 2002. Importance of sample
preparation for molecular diagnosis of lyme borreliosis from urine. J Clin Microbiol. 40:4581-4584.
- Brettschneider, S., H. Bruckbauer, N. Klugbauer, and H. Hofmann. 1998. Diagnostic value of PCR
for detection of Borrelia burgdorferi in skin biopsy and urine samples from patients with skin
borreliosis. J Clin Microbiol. 36:2658-2665.
- Cerar, T., K. Ogrinc, J. Cimperman, S. Lotric-Furlan, F. Strle, and E. Ruzic-Sabljic. 2008.
Validation of cultivation and PCR methods for diagnosis of Lyme neuroborreliosis. J Clin
Microbiol. 46:3375-3379.
Conceptrichtlijn Lymeziekte 2012 109
- Cerar, T., E. Ruzic-Sabljic, U. Glinsek, A. Zore, and F. Strle. 2008. Comparison of PCR methods
and culture for the detection of Borrelia spp. in patients with erythema migrans. Clin Microbiol.
Infect. 14:653-658.
- Gooskens, J., K. E. Templeton, E. C. Claas, and A. P. van Dam. 2006. Evaluation of an internally
controlled real-time PCR targeting the ospA gene for detection of Borrelia burgdorferi 5 sensu lato
DNA in cerebrospinal fluid. Clin Microbiol. Infect. 12:894-900.
- Issakainen, J., H. E. Gnehm, G. M. Lucchini, and R. Zbinden. 1996. Value of clinical symptoms,
intrathecal specific antibody production and PCR in CSF in the diagnosis of childhood Lyme
neuroborreliosis. Klin Padiatr. 208:106-109.
- Jaulhac, B., I. Chary-Valckenaere, J. Sibilia, R. M. Javier, Y. Piemont, J. L. Kuntz, H. Monteil, and
J. Pourel. 1996. Detection of Borrelia burgdorferi by DNA amplification in synovial tissue samples
from patients with Lyme arthritis. Arthritis Rheum. 39:736-745.
- Karch, H., H. I. Huppertz, M. Bohme, H. Schmidt, D. Wiebecke, and A. Schwarzkopf. 1994.
Demonstration of Borrelia burgdorferi DNA in urine samples from healthy humans whose sera
contain B. burgdorferi-specific antibodies. J Clin Microbiol. 32:2312-2314.
- Lebech, A. M. and K. Hansen. 1992. Detection of Borrelia burgdorferi DNA in urine samples and
cerebrospinal fluid samples from patients with early and late Lyme neuroborreliosis by
polymerase chain reaction. J Clin Microbiol. 30:1646-1653.
- Lebech, A. M., K. Hansen, F. Brandrup, O. Clemmensen, and L. Halkier-Sorensen. 2000.
Diagnostic value of PCR for detection of Borrelia burgdorferi DNA in clinical specimens from
patients with erythema migrans and Lyme neuroborreliosis. Mol Diagn. 5:139-150.
- Luft, B. J., C. R. Steinman, H. C. Neimark, B. Muralidhar, T. Rush, M. F. Finkel, M. Kunkel, and R.
J. Dattwyler. 1992. Invasion of the central nervous system by Borrelia burgdorferi in acute
disseminated infection. JAMA 267:1364-1367.
- Maiwald, M., C. Stockinger, D. Hassler, D. M. von Knebel, and H. G. Sonntag. 1995. Evaluation of
the detection of Borrelia burgdorferi DNA in urine samples by polymerase chain reaction. Infection
23:173-179.
- McKenna, R. B. Nadelman, L. F. Cavaliere, and G. P. Wormser. 2001. Laboratory diagnostic
techniques for patients with early Lyme disease associated with erythema migrans: a comparison
of different techniques. Clin Infect. Dis. 33:2023-2027.
- Melchers, W., J. Meis, P. Rosa, E. Claas, L. Nohlmans, R. Koopman, A. Horrevorts, and J.
Galama. 1991. Amplification of Borrelia burgdorferi DNA in skin biopsies from patients with Lyme
disease. J Clin Microbiol. 29:2401-2406.
- Nocton, J. J., F. Dressler, B. J. Rutledge, P. N. Rys, D. H. Persing, and A. C. Steere. 1994.
Detection of Borrelia burgdorferi DNA by polymerase chain reaction in synovial fluid from patients
with Lyme arthritis. N Engl. J Med 330:229-234.
- Nowakowski, J., I. Schwartz, D. Liveris, G. Wang, M. E. Aguero-Rosenfeld, G. Girao, D.
- Palacek T., P. Kuchynka, D. Hulinska, J.Schramlova, H.Hrbackova, I.Vitkova, S.Simek, J.Horal,
W.E.Louch, A.Linhart, 2010. Presence of Borrelia burgdorferi in endocardomyocardial biopsies in
patients with new-onset unexplained dilated cardiomyopathy. Med Microbiol Immunol 199:139-
143
- Priem, S., G. R. Burmester, T. Kamradt, K. Wolbart, M. G. Rittig, and A. Krause. 1998. Detection
of Borrelia burgdorferi by polymerase chain reaction in synovial membrane, but not in synovial
fluid from patients with persisting Lyme arthritis after antibiotic therapy. Ann. Rheum. Dis. 57:118-
121.
- Priem, S., M. G. Rittig, T. Kamradt, G. R. Burmester, and A. Krause. 1997. An optimized PCR
leads to rapid and highly sensitive detection of Borrelia burgdorferi in patients with Lyme
borreliosis. J Clin Microbiol. 35:685-690.


Willem T
WillemT
 
Berichten: 394
Geregistreerd: do 4 okt 2007 18:06

Re: Waar blijft de definitieve CBO richtlijn 2012?

Berichtdoor Tulipano » do 4 okt 2012 21:37

Beste Willem,

Gisteren antwoordde Martijn op mijn vraag over de PCR DNA test en teken het volgende:

Een teek is wat anders dan bloed of urine van een mens. Verder is de ene PCR test de andere niet


Waarop mijn reactie was: OK, maar Borrelia is toch Borrelia?

Wat mij zo bezig houdt is het feit dat de PCR DNA test al ik weet niet hoe lang wereldwijd als standaard test gebruikt wordt in zowel de vetrinaire- en de diergeneeskunde als in de mensgeneeskunde voor detectie van de meest ondenkbare ziekteverwekkers. Dat moet als reden hebben dat dit vooralsnog de meest betrouwbare test is met het kleinste fout risico. En kennelijk speelt de vraagt of het lab-milieu wel steriel genoeg was nooit echt 'n bijzondere rol. Positief is gewoon positief, klaar uit! (dit geldt dus ook bij teken). Alleen voor de diagnostiek bij Lyme wordt dit argument vreemd genoeg altijd heel cruciaal. Daarnaast meen ik te moeten begrijpen dat als er d.m.v. deze test DNA wordt gevonden, dit een bewijs is dat het dier of de persoon in elk geval in aanraking is geweest met de ziekteverwekker. In jou bovenstaande publicatie lees ik dat er getest is op verschillende soorten weefsel, gewrichts- en hersenvocht en urine van patienten in verschillende fases, pas geinfecteerd of chronisch, met en zonder EM, enz. enz.. Klopt het dat ik de PCR test op bloed mis? Of is dat hetzelfde als plasma waarbij geen controlegroep is gebruikt (toeval?). En zou men al die vergelijkingen en overwegingen dan ook maken bij testuitslagen op dieren? Bovendien blijkt uit deze publicatie dat men de PCR test al sinds 1991 toepast. We zijn nu 21 jaar verder. Als het zo'n onbetrouwbare test is, waarom wordt hij dan al zo lang op zo'n grote schaal gebruikt? (van de Elisa en Western blot weten we zeker dat en waarom ze onbetrouwbaar zijn).

Het door jou gepubliceerde komt uit de conceptrichtlijn 2012. Maar zoals je weet worden daarbij grote vraag- en uitroeptekens gezet. Is het dan misschien niet verstandig om deze test in de toekomst te gaan gebruiken naast of i.p.v. de Elisa en Western blot. En dan bij voorkeur dezelfde als die van het RIVM. Dan is misschien gelijk de discussie over betrouwbaarheid van de baan.

Ik ben geen arts of wetenschapper en baseer me dus op de kennis en feiten die voor mij toereikend zijn, waaronder helaas diverse contraverses. Medisch-technisch gezien zal het dus aan iemand anders zijn om jou te corrigeren.

Stel het in ieder geval op prijs dat je zo uitvoerig bent ingegaan op mijn vraag. Misschien wil je ook nog even reageren op bovenstaande.

Groet
Tulipano
Laatst bijgewerkt door Tulipano op vr 5 okt 2012 13:47, in totaal 2 keer bewerkt.
Tulipano
 
Berichten: 2294
Geregistreerd: di 19 apr 2011 19:52

Volgende

Keer terug naar Medisch

Wie is er online

Gebruikers op dit forum: Ahrefs [Bot], Bing [Bot] en 18 gasten