Het zelfreinigend vermogen van de darm

Voor allerlei onderwerpen met vragen, informatie en discussie dat betrekking heeft op de ziekte van Lyme, maar dat niet bij de secties "Wetenschap" en "Medisch" past. Dus geen medische vragen.
bamboe
Berichten: 4028
Lid geworden op: Di 23 Dec 2008 4:30

Het zelfreinigend vermogen van de darm

Berichtdoor bamboe » Zo 3 Nov 2013 16:56

http://www.amc.nl/web/Het-AMC/Afdelinge ... e-darm.htm
Het zelfreinigend vermogen van de darm
1 juni 2013

Een darmstamcel schiet niet graag in de stress, ontdekte internist-in-opleiding Jarom Heijmans. Als de stamcel bespeurt dat er iets mis is, slaat hij liever de weg in van de specialisatie. Gemankeerde stamcellen worden zo gewone darmcellen en zijn binnen een week opgeruimd. Het ontdekte mechanisme biedt interessante aanknopingspunten voor kankerpreventie en -behandeling.

‘Ons onderzoeksterrein is ongeveer zo groot als een tennisveld’, zegt Gijs van den Brink, hoogleraar Experimentele Gastroenterologie. ‘Rol de binnenkant van vier meter dunne darm en een meter dikke darm uit en je komt uit op tweehonderd vierkante meter. Op dit tennisveld zitten 100 biljoen bacteriën. Overwegend goede en neutrale exemplaren, die ons helpen bij het verteren van voedsel, maar zo af en toe zit er ook een gevaarlijk clubje bij dat onschadelijk gemaakt moet worden.’
Een gezonde darm heeft dus een goed afgestelde verdediging nodig. Bij ziekten zoals Crohn en colitis ulcerosa – ontstekingsziekten van de darm – lijkt die ‘paspoortcontrole’ niet helemaal goed afgesteld. ‘Naast problemen met de verdediging kan er ook iets mis zijn met de vervanging en vernieuwing van de voering van de darm’, vertelt promovendus Jarom Heijmans. ‘Elke week wordt de voering – het hele tennisveld – compleet vernieuwd. Als er gaten vallen in de vernieuwing van die slijmvlieslaag kunnen er zweren ontstaan. Ook vanuit deze hoek is er dus een verband met Crohn en colitis.’
Bij zijn onderzoek dook Heijmans dieper in de onderliggende mechanismen van de vernieuwing van de darm en het ontstaan van darmtumoren. ‘Erfelijkheid speelt een rol’, zegt hij, ‘want eerstegraads familieleden van een patiënt met de ziekte van Crohn hebben tien keer meer kans op de ziekte. Het afgelopen decennium zijn allerlei genen gevonden die de kans op Crohn vergroten. Een van de resultaten van dat genetisch onderzoek is, dat een gestresst endoplasmatisch reticulum daarbij een rol speelt. Wij zijn gaan uitzoeken wat stress in het endoplasmatisch reticulum eigenlijk doet in het darmepitheel, de toplaag van de darmcellen.’
Het endoplasmatisch reticulum (ER) is een onderdeel in de cel, dat ervoor zorgt dat geproduceerde eiwitten ook goed functioneren. Eiwitten worden via RNA van DNA gemaakt. Voordat zo’n eiwit aan het werk kan, moet het eerst nog even goed worden gevouwen. Bovendien moeten er allerlei suikers en soms ook nog wat vetten aan worden vastgemaakt. Dat gebeurt allemaal in het ER. Het ER is zowel origami-regisseur als plak- en lijmcentrum.
Van den Brink: ‘Het is enorm belangrijk dat het vouwen en plakken goed gebeurt, anders krijg je vreemde eiwitvarianten die misschien schadelijk zijn voor de cel. Daarom heeft het ER een mechanisme ontwikkeld dat de kwaliteit van de eiwitten voortdurend controleert. Dat mechanisme werd bovendien in verband gebracht met Crohn en colitis. Met innovatief onderzoek heeft Jarom de rol van dat endoplasmatisch reticulum vervolgens in beeld gebracht.’

Woest gebergte
De darmbekleding lijkt op een woest gebergte vanwege de ontelbare darmvlokken die als microscopische uitstulpingen tegen elkaar aan liggen. In de dalen (crypten) liggen de stamcellen, die steeds nieuwe cellen afscheiden. Die cellen worden tegen de bergen (villi) op naar boven geduwd. Terwijl dat gebeurt, specialiseren ze zich tot een van de vier typen darmcellen. Na een week hebben ze hun werk gedaan en worden ze aan de top van de berg afgestoten.
Van den Brink: ‘Stamcellen kunnen zich oneindig delen, bijvoorbeeld in twee stamcellen, maar ook in een stamcel en een cel die zich gaat specialiseren. Zo’n cel die de eerste stap naar specialisatie zet, noemen we een transit-amplifying cell. Deze TA-cel specialiseert zich verder, deelt nog een aantal keren en is – met al zijn afsplitsingen – na een week verdwenen.’
Stamcellen liggen netjes onderaan in de crypt, de TA-cellen liggen daar als eerste afscheidingsproducten meteen boven. Heijmans: ‘In de darmen kun je beide celtypen goed onderscheiden door de plaats waar ze zitten. Mede daardoor zagen we een opmerkelijk verschil. Als het vouwen en modificeren van eiwitten in een cel fout gaat, noemen we dat ER-stress.Dan komt de kwaliteitscontrole in actie. En vreemd genoeg zagen we dat in de TA-cellen wél ER-stress optreedt, maar in stamcellen niet. Tot op dat moment was er nog geen enkel mechanisme gevonden dat verschillend was tussen stamcellen en TA-cellen. Dit verschil intrigeerde ons onmiddellijk.’
Van den Brink: ‘Als er ernstige fouten plaatsvinden in de cel, dan is dat een gevaarlijke ontwikkeling. De cel reageert daar meestal op met geprogrammeerde celdood, ofwel apoptose. Zo’n cel breekt zichzelf in feite netjes af, en biedt zijn goede onderdelen aan voor hergebruik. Hier zagen we iets heel anders. Bij ernstige vouw- of plakfouten ontstaat ook ER-stress in de stamcel, maar die reageert daar onmiddellijk op door zichzelf in twee TA-cellen te splitsen of zelf een TA-cel te worden. Daarmee wordt de gang naar specialisatie ingezet en is de gemankeerde stamcel, inclusief eventuele afsplitsingen, binnen een week van het toneel verdwenen.’

Chaperonnes
Heijmans testte het idee door stamcellen op verschillende manieren het vuur na aan de schenen te leggen en liet zien dat ER-stress bij stamcellen inderdaad standaard leidt tot differentiatie. ER-stress kan ook optreden door cellen te bestralen, zuurstof te onthouden of te infecteren. ‘Ze reageren steeds hetzelfde. Niet door de ER-kwaliteitscontrole in te schakelen, maar door de weg van de specialisatie in te slaan, door TA-cel te worden. We denken dat dit een enorm belangrijk mechanisme is waarmee de darmen hun stamcelpopulatie zo fit en gezond mogelijk proberen te houden. Zonder dit mechanisme zouden we waarschijnlijk veel vaker en veel sneller darmkanker krijgen.’
De ontdekking van het fundamentele stamcelonderzoek, eind april gepubliceerd in Cell Reports, levert meteen twee interessante invalshoeken op voor vervolgonderzoek. Heijmans: ‘Als dit mechanisme perfect zou werken, kregen we nooit darmkanker. De praktijk laat zien dat het anders in elkaar zit. Daarom willen we graag weten waar en waarom het mechanisme faalt. We weten dat chaperonnes, een soort vouw- en plakassistenten die in het endoplasmatisch reticulum zitten, bij ER-stress massaal worden opgeroepen. En dat omgevingsfactoren, zoals obesitas, daar een zekere invloed op hebben. Daar gaan we verder onderzoek naar doen.’
Aan de andere kant is de ontdekking bijzonder interessant voor het kankeronderzoek. AMC-collega Jan Paul Medema doet bijvoorbeeld onderzoek naar kankerstamcellen. De afgelopen jaren is steeds duidelijker geworden dat ook in een tumor veel verschillende celtypen voorkomen, waaronder een ‘driving force’ van kankerstamcellen. Van den Brink: ‘Juist deze cellen zijn relatief ongevoelig voor chemotherapie. Ons idee is, om die kankerstamcel met kleine moleculen uit zijn “stamcel-achtigheid” te duwen, waardoor hij meer gevoelig wordt voor chemo. De eerste gegevens zien er veelbelovend uit en we gaan in muizen de eerste proeven doen. Zo komen we via fundamenteel onderzoek weer in de buurt van een mogelijke toepassing voor patiënten.’

Pieter Lomans

Terug naar “Algemeen”

Wie is er online

Gebruikers op dit forum: Common Crawl [ Bot] en 0 gasten